天文十七年（1548年）二月，武田信玄不顾周围家臣的反对意见，决定在大雪中出兵信浓，目标是攻取村上义清的根据地坂城地方。这一决策背后的原因可能是武田信玄希望通过快行动，一举击溃村上义清，彻底解决信浓的不稳定局面。然而，这次军事行动却成为武田信玄一生中最大的败阵经历。
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十四日，武田信玄率领疲惫之师抵达上田原，准备与村上义清的军队决战。由于长途跋涉和恶劣的天气条件，武田军的士气和体力都处于低谷。村上义清则利用地形优势，提前布置了伏兵。当武田军刚一抵达战场，村上义清的伏兵突然起猛烈攻击，武田军措手不及，很快陷入混乱。武田信玄的军队在雪地中挣扎，无法有效组织防御，最终被村上义清军打得溃不成军，丢盔弃甲，仓皇撤退。
在这场战斗中，武田信玄早期的重要辅弼重臣，号称“二职”的板垣信方和甘利虎泰双双战死，这对武田军的士气造成了极大的打击。武田信玄本人也在战斗中受伤，不得不率残军退回甲斐。这场失败不仅削弱了武田军的战斗力，也动摇了武田信玄在信浓的统治基础。
武田信玄的失败给了信浓其他豪族可乘之机。小笠原长时趁机攻入诹访，诹访西方的众藩纷纷反叛，武田信玄陷入了极为不利的局面。然而，武田信玄并没有因此放弃，他迅调整策略，重新组织力量，准备反击。
同年七月，小笠原长时在盐尻峡布阵，准备阻止武田军的反攻。武田信玄从甲府出，于十九日起攻击。在淡路守多田满赖等将领的奋力抵抗下，武田军最终突破了小笠原长时的防线，迫使他败走。小笠原军的后方被截断，溃不成军。多田满赖率武田军随后追击，占领了桐原城，进一步巩固了武田信玄在信浓的控制。
与此同时，驻守内山城的小山田信有也对倒向村上义清的佐久国人众起了攻击。武田信玄亲自出马，占领了前山城，建立了进军的据点。通过这一系列的军事行动，武田信玄逐渐恢复了对信浓的控制，朝着制霸整个信浓国的目标大步前进。
六、信浓初定
天文十九年（155o年）七月，武田信玄在大町豪族仁科道外的指引下，分路攻入信浓。这次军事行动的目的是彻底控制信浓，巩固武田家在该地区的统治。武田信玄亲自率领主力部队，攻占了深志城（后来的松本城），并将其定为信州的主城，任命马场信房为守备。深志城的占领不仅为武田军提供了一个重要的战略据点，也为后续的军事行动打下了基础。
在军事进攻的同时，武田信玄还采取了政治手段，以分化和瓦解敌对势力。他召见了原信浓豪族海野栋纲的儿子真田幸隆，将其纳入武田家的麾下。真田幸隆在北信浓地区奔走，积极拉拢和劝诱村上义清控制下的信浓豪族。这一策略非常有效，许多豪族开始动摇，甚至背叛村上义清，加入武田军的阵营。这大大削弱了村上义清的势力，为武田军的进一步进攻创造了有利条件。
九月，武田信玄抓住机会，趁村上义清与高梨政赖交战之际，起了对户石城的攻击。然而，户石城地形复杂，防守坚固，武田军的进攻未能奏效。村上义清迅与高梨政赖和解，回军救援。村上义清与小笠原长时两面夹击，再次击退了武田军的进攻。在这次战斗中，武田军损失惨重，横田高松等重要将领战死，史称“户石崩”。
尽管在户石城的进攻中遭受挫败，武田信玄并没有放弃。天文二十年（1551年）五月，村上义清出兵救援小笠原，但被保科仁信的部队所阻止。真田幸隆趁机攻取了户石城，同时武田军攻破了平濑城，进一步削弱了小笠原的势力。小笠原的势力逐渐崩溃，失去了对信浓的控制。
天文二十一年（1552年）正月，高远赖继再次反叛，但最终失败并自杀。五月，小笠原长时离开信浓，四处流浪，无力复国。小笠原长时的离开标志着信浓主要敌对势力的彻底瓦解。
至天文二十二年（1553年），武田信玄修建了攻略信浓的军用道路，克服了地形上的不利因素。武田军分三路进击，继续征伐村上义清。北条氏康也传令关东的北条势力支援武田军，进一步加大了对村上义清的军事压力。村上义清已经难以抵御武田信玄的攻势，北信诸城6续落城或反正。最终，村上义清与小笠原长时一起逃往越后，投靠了长尾景虎（后来的上杉谦信）
七、三国会盟
天文十九年（155o年）六月，武田信玄的姐姐定惠院（嫁给了今川义元）病逝。这一事件不仅对武田家产生了情感上的影响，也促使武田信玄更加积极地介入骏河今川和相模北条之间的矛盾调解。武田信玄深知，要在战国时期实现自己的雄图大业，必须确保侧翼的安全，避免不必要的战争消耗。因此，他开始积极斡旋，寻求与今川和北条两家建立稳固的同盟关系。
天文二十三年（1554年），在太原雪斋的斡旋下，武田信玄、今川义元和北条氏康在善德寺举行了着名的三国会盟。这次会盟不仅标志着日本东部三大强国之间的同盟正式缔结，也为各方的未来展铺平了道路。
在三国会盟中，三家互相建立了姻亲关系，进一步巩固了联盟的基础。具体来说，武田信玄的长男武田义信迎娶了今川义元的女儿，武田信玄的女儿则嫁给了北条氏政，而北条氏康的女儿则嫁给了今川氏真。这些联姻不仅加深了三家之间的感情纽带，也使得彼此在政治和军事上形成了更为紧密的合作关系。
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八、两雄对决
天文二十二年（1553年），由于村上义清和高梨政赖请求越后的长尾景虎（后来的上杉谦信）支援，夺回他们在信浓的领地，长尾军在八幡与武田军次交战。从此，武田信玄和长尾景虎（上杉谦信）在北信浓的川中岛地区进行了五次着名的会战（1553年、1555年、1557年、1561年、1564年）。这五次会战被称为“川中岛合战”，是日本战国时期最惨烈的战役之一。
长尾景虎在天文二十二年（1553年）继承了关东管领“上杉氏”的称号，并在永禄四年（1561年）先后得到关东管领上杉宪政和室町幕府将军足利义辉的赐名，最终出家改名为上杉谦信。上杉谦信以其卓越的军事才能和高尚的道德品质，被誉为“越后之龙”，与武田信玄的“甲斐之虎”形成鲜明对比。
永禄四年（1561年）六月下旬，上杉谦信从关东退兵归来，与此同时，6奥会津的芦名盛氏和出羽的大宝寺义增的援军来到越后。同年八月十六日，上杉谦信命令长尾政景为春日山城的留守大将，自己亲率一万三千大军向信浓进攻。武田信玄得知上杉谦信的进攻消息后，率领一万八千大军援助海津城的防备，向北信浓进。
同年九月十日，两军在川中岛爆激战。上杉谦信选择在妻女山设立本阵，与武田军的海津城对峙。清晨，上杉谦信率兵渡过千曲川，向八幡原与武田军对决。初期，武田军陷入苦战，但随后得到武田奇袭队的支援，从侧翼夹击上杉军，使上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最后被迫向善光寺方向撤退。
此次战斗中，武田军的多名重要将领战死，包括武田信繁、山本勘助、诸角虎定、初鹿野源五郎、油川信连和三枝守直等，使武田军元气大伤。上杉谦信在九月十三日，在军中论功行赏，并感谢诸将在此次战役中的奋战。虽然上杉方的亲族在战争中战死，但他们成功击退了武田军数千士兵，上杉谦信认为这是大胜，对有功之将给予了丰厚的赏赐。
武田信玄在十月十一日，在土屋丰前守的感谢下，得到了上杉谦信的部分势力范围，包括水内郡和田城和长池城的二百多贯的土地。通过整合战争中的利益，武田信玄实际上是这场战役的实质胜利者。弘治元年（1555年），武田信玄逼降信浓木曾谷的木曾义昌，并将女儿许配给他。此外，武田信玄6续让儿子和部将继承信浓各豪族的家督，进一步巩固了对信浓各地的控制。
九、武田家变
永禄三年（156o年），桶狭间合战后，今川义元战死，继承者今川氏真懦弱无能。这一事件不仅对今川家产生了重大影响，也促使武田信玄重新评估自己的战略。第二年的第四次川中岛之战中，武田氏损失惨重，武田信玄逐渐改变了之前的激进策略，转而采取更为谨慎的方针。
嫡长子武田义信与武田信玄之间存在诸多矛盾。武田义信反对进攻内忧外患的今川氏，主张采取更为保守的策略，这与武田信玄的进取心态产生了冲突。在第四次川中岛之战中，武田义信的表现不佳，进一步削弱了他在家中的地位。武田信玄对武田义信的不满日益加深，家臣中也出现了对武田义信的质疑声。